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   肥胖和超重已經(jīng)是全社會健康的主要挑戰(zhàn)之一，其可造成包括糖尿病和心血管疾病在內(nèi)的嚴(yán)重癥狀，并已成為第二大可預(yù)防死亡。肥胖形成的直接原因是白色脂肪組織（WAT）的擴(kuò)張，而WAT擴(kuò)張則又是由脂肪細(xì)胞的形成和生長所導(dǎo)致的。在體內(nèi)，脂肪細(xì)胞可通過以甘油三酯（TG）的形式儲存脂質(zhì)來發(fā)揮作用。

   以聚酰胺-胺（PAMAM）樹枝狀聚合物為代表的陽離子納米材料在通過中和帶負(fù)電荷的病原體治療各種炎癥性疾病和癌癥方面顯示出了巨大的潛力，然而這類材料從未應(yīng)用于肥胖癥。在肥胖的發(fā)展過程中，WAT的擴(kuò)張伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的增加，其中含有糖胺聚糖，這是已知的負(fù)電荷最強(qiáng)的生物大分子。脂肪組織中ECM的陰離子特性表明，陽離子納米材料有望在該類組織中實(shí)現(xiàn)良好的富集行為。

   在這些PAMAM中，P-G3是第三代PAMAM樹枝狀聚合物，具有32?個(gè)表面胺基。利用P-G3，哥倫比亞大學(xué)強(qiáng)力教授和梁錦榮教授等人開發(fā)了一種基于聚陽離子的納米藥物。該納米藥物在進(jìn)行腹膜內(nèi)遞送時(shí)，由于其高電荷密度，可選擇性地靶向內(nèi)臟脂肪。此外，P-G3治療肥胖小鼠可抑制內(nèi)臟肥胖，增加能量消耗，防止肥胖，并減輕相關(guān)代謝功能障礙。體外脂肪生成模型和單細(xì)胞RNA測序顯示，P-G3至少通過協(xié)同調(diào)節(jié)營養(yǎng)感應(yīng)信號通路，將脂肪細(xì)胞脂質(zhì)合成和儲存與脂肪細(xì)胞發(fā)育分離，以產(chǎn)生具有正常功能但缺乏肥大生長的脂肪細(xì)胞。該研究著眼于內(nèi)臟肥胖，開發(fā)了基于陽離子納米材料的靶向治療策略，并闡釋了這類材料在治療代謝性疾病的應(yīng)用潛力。相關(guān)工作以“Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine”為題發(fā)表在Nature Nanotechnology。

一、P-G3可選擇性分布于內(nèi)臟脂肪

   研究首先發(fā)現(xiàn)，P-G3能利用脂肪組織中的高度陰離子ECM與脂肪組織進(jìn)行結(jié)合。內(nèi)臟附睪白色脂肪組織（eWAT）和皮下腹股溝白色脂肪組織中分離的ECM均顯示出了對Cy5熒光標(biāo)記的P-G3的強(qiáng)烈吸收。此外，P-G3與完整器官的體外孵育顯示，iWAT和eWAT中的熒光信號比非脂肪組織中的強(qiáng)得多。這些數(shù)據(jù)表明P-G3在WAT中具有優(yōu)先生物分布性（圖1）。

二、P-G3抑制肥胖

   間接量熱分析表明，在不影響運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、呼吸交換率和食物攝入的條件下，P-G3治療增加了產(chǎn)熱量和氧氣消耗。此外，肥胖相關(guān)的代謝功能障礙，特別是葡萄糖不耐受和胰島素抵抗也得到了緩解。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，P-G3雖然可以加速脂肪細(xì)胞發(fā)育，但也會抑制細(xì)胞肥大生長。值得注意的是， P-G3治療主要抑制脂質(zhì)合成基因，而不影響eWAT中的泛脂肪細(xì)胞標(biāo)記物，這意味著脂肪細(xì)胞基因的下調(diào)是慢性治療中減輕脂質(zhì)儲存的次要因素。而機(jī)制研究則顯示，P-G3通過協(xié)同機(jī)制發(fā)揮作用，可能涉及抑制的NAD和mTOR信號傳導(dǎo)，從而將脂肪生成與脂肪形成過程進(jìn)行分離（圖2）。

三、P-G3納米顆粒提高內(nèi)臟脂肪靶向性

   為了進(jìn)一步改善P-G3的內(nèi)臟脂肪分布并降低在其他組織中的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，作者將五個(gè)膽固醇分子的親脂性鏈共價(jià)連接到P-G3上。所得的P-G3-Chol（5）可以在水中自組裝，形成球形納米顆粒并保持陽離子表面。P-G3-Chol（5）納米顆粒顯示出與未修飾的P-G3相同的脂肪細(xì)胞內(nèi)吞攝取模式，并可類似地促進(jìn)脂肪生成。更重要的是，納米顆粒顯示出與P-G3類似或略高的內(nèi)臟脂肪庫分布，但其在肝臟、腎臟和肺部的分布明顯更低。而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，納米顆粒治療的小鼠顯示出更好的葡萄糖耐受性。同樣，納米顆粒處理的eWAT中mTOR信號通路受到了顯著的抑制?？傊?，P-G3-Chol（5）納米顆粒在治療飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型的內(nèi)臟肥胖方面顯示出了巨大的治療潛力（圖3）。

【結(jié)論】

   作者最后總結(jié)到，陽離子電荷與聚陽離子的功效有關(guān)，但同時(shí)也會產(chǎn)生相應(yīng)的毒性。而本項(xiàng)研究顯示，通過膽固醇修飾P-G3可有望找到療效和安全性之間的最佳平衡點(diǎn)。此外，利用聚陽離子的載體容量和內(nèi)臟脂肪特異性靶向特性，有望將脂肪操縱劑封裝到P-G3納米材料中以將其特異性地輸送到內(nèi)臟脂肪中以獲得額外的抗肥胖益處，同時(shí)還降低脫靶效應(yīng)?？傊?，該研究強(qiáng)調(diào)了一種靶向內(nèi)臟肥胖的策略，并探索了陽離子納米材料在代謝性疾病的治療應(yīng)用。