国产精品闺蜜3p_日韩经典电影在线观看_色二区资源在线视频_暖暖 免费 高清 中文视频在线观看_久久国产黄色一级片_日韩成人网址播放视频在线播放_亚洲午夜精品福利推荐_免费观看一级成人毛片_成人H动漫无码网站_国产免费福利小视频

   肥胖正在成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。在過去的半個世紀(jì)，其發(fā)病人口快速增長，預(yù)計到 2025 年將超過 25 億成年人。肥胖可誘發(fā)或加速如2型糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和惡性腫瘤等眾多疾病，這些疾病構(gòu)成了現(xiàn)代社會中主要的非感染性疾病譜和重要死因。

   全身無菌性炎癥狀態(tài)是肥胖等代謝性疾病的重要特征，它可以發(fā)生在多個組織，尤其是白色脂肪組織(WAT)。肥胖在WAT中誘發(fā)系列病理事件，導(dǎo)致慢性炎癥，包括巨噬細(xì)胞浸潤、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。炎癥狀態(tài)進(jìn)一步損害WAT的葡萄糖攝取、脂質(zhì)儲存等功能。結(jié)果，過量脂質(zhì)異位沉積至肝臟、肌肉等處，引發(fā)脂毒性并加重胰島素抵抗，形成正反饋環(huán)路加劇WAT中的炎癥。從這個角度，肥胖被廣泛認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病，通過改善炎癥狀態(tài)有可能降低相關(guān)代謝紊亂的風(fēng)險。盡管許多抗炎藥物取得了巨大成功，但至今仍然缺乏能有效對抗肥胖中慢性炎癥，改善代謝的藥物。因此，發(fā)現(xiàn)肥胖中新的致炎因素是探尋抑制慢性炎癥新方法的重要前提。 

   近年來研究發(fā)現(xiàn)，血循環(huán)細(xì)胞游離核酸（cfNAs）是一類新的致炎因子。cfNAs構(gòu)成復(fù)雜，按核酸種類可分成兩大類：游離DNA（cfDNA）和游離RNA（cfRNA）。它們來源于壞死、凋亡的細(xì)胞，病毒，腸道細(xì)菌等，通過與特定的Toll 樣受體（TLR）結(jié)合可激活炎癥網(wǎng)絡(luò)，參與先天免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。當(dāng)TLR信號通路過度激活時可加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。 

   動物體內(nèi)研究證實(shí)，多種陽離子聚合物或納米顆粒作為清除劑可改善眾多急性炎癥性疾病，如急性肝衰竭、細(xì)菌性敗血癥等。然而，它們對慢性炎癥為特征的代謝疾病的作用仍然未知。聚酰胺胺 (PAMAM) 是經(jīng)典的樹枝狀大分子聚合物，具有對稱和高度分支的分子結(jié)構(gòu)，存在內(nèi)部空腔。近年來，它作為納米醫(yī)學(xué)的代表性高分子化合物得到廣泛的應(yīng)用。除了作為藥物或基因載體外，陽離子 PAMAM 還具有中和如cfDNA等負(fù)電荷病原體的功能。

   2022年11月29日，哥倫比亞大學(xué)強(qiáng)力教授團(tuán)隊和Kam W. Leong教授團(tuán)隊合作，黃保丁、萬錢芬、李天予博士等研究者在Biomaterials發(fā)表針對肥胖相關(guān)代謝性炎癥及其治療的研究論文：Polycationic PAMAM ameliorates obesity-associated chronic inflammation and focal adiposity。該研究表明在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的血漿中顯著升高的cfRNA激活了TLR3 和 8受體，參與體內(nèi)慢性炎性的形成。利用第 3 代PAMAM（PG3）能夠有效清除cfRNA，通過對促炎和抗炎因子的共同調(diào)節(jié)，降低機(jī)體炎癥狀態(tài)，在改善代謝的同時顯示出減肥效果。為了進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化性，研究團(tuán)隊進(jìn)而利用人血白蛋白（HSA）的無毒、低免疫原性、良好的載藥性能等特點(diǎn)，研發(fā)出適宜局部應(yīng)用的HSA-PG3緩釋納米顆粒。HSA-PG3顯示了精確的局部脂肪定位和顯著的定點(diǎn)減肥效果。它完全避免了進(jìn)入血液循環(huán)和其他組織，從而盡可能地提高了安全性。該項研究不但加深了對cfRNA參與代謝性炎癥作用機(jī)理的認(rèn)識，而且開辟了利用正電材料改善代謝性炎癥和局灶性肥胖的新策略。